應按照ICH Q3D的要求對原料藥（包括起始物料）制備過程中有意添加的元素，以及可能存在的非有意添加的元素進行風險評估。此外，如果后續可能存在風險更高的制劑（如不同給藥途徑、*大日劑量、用藥周期等），建議考慮風險*高的情況。根據風險評估和研究結果確定原料藥可適用的制劑。

元素雜質的可接受濃度限度建議參考ICH Q3D中所述的原則及PDE值來確定。當后續制劑的日攝入量小于等于10g或制劑*大日攝入量和/或給藥途徑尚不確定時，推薦采用ICH Q3D方法1確定原料藥中各元素雜質評估的可接受濃度限度，并建議考慮風險*高的日攝入量和給藥途徑等情況。當后續制劑的日攝入量超過10g，或日攝入量小于10g但在**性原料藥成品中實測水平高于方法1確定的限度，可選擇采用ICH Q3D方法2a，以制劑可能的實際*大日攝入量來確定可接受濃度限度。采用該方法需提供充分的理由。在證明已盡力降低元素雜質至實際可達到的*低水平的前提下，確定的可接受濃度限度仍無法符合上述原則的，也可參考ICH Q3D在關聯制劑中進一步評估。

需至少提供連續3批具有商業化**性的或連續6批**性中試規模的原料藥成品中元素雜質的檢測結果，鼓勵提供更多批次的商業化**性數據。對于礦物等來源原料藥，建議提供更多批次的檢測數據。需建立具有專屬性和靈敏度的方法（如，ICP-MS、ICP-OES等）對元素雜質進行測定，并進行科學的方法學驗證，關注樣品前處理方法和方法的準確度。對于建立控制策略所涉及的元素雜質分析方法也應進行必要的方法學驗證。

建議在比較原料藥成品中元素雜質實測水平與相應可接受濃度限度的基礎上并結合工藝生產能力加以討論，基于風險評估結果擬定控制策略，以確保原料藥成品中元素雜質水平持續符合要求。可能的控制策略包括但不限于以下情形：（1）如果所有或部分**性批次原料藥成品中元素雜質的實測水平超過可接受濃度限度，需通過優化工藝使其水平降低至可接受濃度限度以下。（2）如果所有或部分**性批次原料藥成品中元素雜質的實測水平超過可接受濃度限度的30%，建議在原料藥質量標準中進行控制。（3）如果在原料藥生產過程的*后一步反應涉及有意添加的元素雜質，原則上需在原料藥質量標準中對其進行控制。但若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩定地**至可接受濃度限度的30%以下（即在連續的3批具有商業化**性的或連續6批**性中試規模的原料藥成品中的實測水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質量標準中進行控制，但建議增加過程控制或訂入放行標準。（4）除情形（3）之外的元素雜質，若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩定地**至可接受濃度限度的30%以下（即在連續的3批具有商業化**性的或連續6批**性中試規模的原料藥成品中的實測水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質量標準中進行控制，但對工藝中有意添加的元素雜質建議結合工藝生產能力酌情增加過程控制或訂入放行標準。（5）對于擬訂入質量標準中的元素雜質，其限度可參考ICH Q3D的原則和根據本共性問題確定的可接受濃度限度制定，并應反映實際工藝生產能力。在元素雜質可能會影響藥品其他質量屬性（如，對原料藥有催化作用等）的情況下，需要擬定更嚴格的限度，并提供確定依據。

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